НАКОПЛЕНИЕ МЕТИЛМАЛОНОВОЙ КИСЛОТЫ СПОСОБСТВУЕТ ВОЗРАСТНОМУ ПРОГРЕССИРОВАНИЮ ОНКОЗАБОЛЕВАНИЙ

По мере того как мы становимся старше, риск развития рака увеличивается, потому что мы накапливаем генетические мутации и постоянно подвергаемся воздействию веществ, вызывающих рак. Большинство агентов, вызывающих рак, находятся в окружающей среде, но некоторые из них вырабатываются нашим собственным организмом. Vетилмалоновая кислота (ММА) — побочный продукт переваривания белков и жиров — может накапливаться в крови с возрастом и может способствовать распространению опухолей. Накопление метилмалоновой кислоты, вызванное возрастом, способствует прогрессированию опухоли. Метилмалоновая кислота вырабатывается в клетках в очень малых количествах. При некоторых заболеваниях организм не может эффективно метаболизировать ММА, что приводит к его токсическому накоплению в крови. Например, метаболическое нарушение метилмалоновой ацидемии характеризуется неудачным превращением метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА из-за генетических дефектов ключевых ферментов (таких как мутаза метилмалонил-КоА) или недостаточности витамина B12 (веганы-внимание!). Уровни ММА значительно выше в крови здоровых людей в возрасте старше 60 лет, чем у лиц моложе 30 лет. Повышенный уровень ММА не вызывал ухудшения здоровья у исследованных лиц. Однако авторы обнаружили, что обработка раковых клеток человека сывороткой крови старшей группы или высокими концентрациями ММА привела к тому, что они переняли характеристики метастатических раковых клеток — тех, которые могут распространяться от первичной опухоли к раку семян в других местах в тело. Эти характеристики включают потерю клеточно-клеточного прикрепления и увеличение подвижности. При введении мышам клетки образовывали метастатические опухоли в легких. Исследователи продемонстрировали, что наличие крупных липидных структур в «старой» сыворотке крови также является ключом к ее способности вызывать метастатические характеристики в клетках. Удаление этих структур из крови предотвратило проникновение ММА в клетки, что указывает на то, что ММА находится в комплексе с большим липидом. Идентичность этой липидной структуры и механизм, с помощью которого она помогает ММА проникать в клетки, еще предстоит определить. Авторы исследовали профили экспрессии генов клеток, обработанных ММА, и сравнили их с профилями необработанных клеток. Одним из генов, наиболее сильно активируемых в ответ на MMA, был SOX4, который кодирует фактор транскрипции, участвующий в регуляции эмбрионального развития и прогрессирования рака. Авторы продемонстрировали, что подавление экспрессии SOX4 блокирует ответ раковых клеток на ММА и предотвращает образование метастатических опухолей у мышей, которым вводили инъекции раковых клеток, обработанных старой сывороткой. Таким образом, MMA косвенно индуцирует увеличение экспрессии SOX4, что, в свою очередь, вызывает широкое перепрограммирование экспрессии генов и последующую трансформацию клеток в метастатическое состояние. Уровень липидного холестерина повышается в период между половым созреванием и возрастом 50 или 605 лет, что совпадает с увеличением уровня ММА в крови. Возможно, что липидные структуры, наблюдаемые в настоящем исследовании, связаны с холестерином. Если это так, лечение антихолестерином может снизить уровень ММА и замедлить его проникновение в клетки. Почему ММА увеличивается с возрастом? Уровень витамина B12 снижается с возрастом, а дефицит этого витамина связан с накоплением ММА. Однако авторы не обнаружили обратной корреляции между уровнями этих двух молекул у участников своего исследования. Таким образом, дефицит B12 вряд ли будет основной причиной накопления ММА. Еще один потенциальный виновник — белок. Низкобелковая диета может уменьшить количество субстратов для образования ММА и может усилить противоопухолевые иммунные ответы. Кроме того, высокое потребление белка значительно увеличивает риск смерти от рака у людей в возрасте от 50 до 65 лет (хотя противоположная корреляция наблюдается у людей старше 65 лет).

https://www.nature.com/articles/d41586-020-02381-7