СЕЛЕКТИВНОЕ УДАЛЕНИЕ РАКОВЫХ И СЕНЕСЦЕНТНЫХ КЛЕТОК

Митохондрии важны не только для процесса создания энергии, но и играют ключевую роль в регуляции процессов клеточной гибели
Таргетинг на митохондрии/ OXPHOS(система окислительного фосфорилирования) индуцирует клеточную гибель в онкоклетках, сенесентных клетках и непролиферирующих клетках по различным механизмам.

Mitocans — специальные агенты с антираковой активностью, которые индуцируют апоптоз онкоклеток, воздействуя на митохондрии. 
MitoTam (mitochondria-targeted tamoxifen) — нацеленный на митохондрии агент, который, в отличие от других препаратов, одновременно ингибирует OXPHOS и снижает мембранный потенциал внутренней мембраны митохондрий (ΔΨm,i). Разработанный для противораковой терапии, он может также селективно удалять сенесентные клетки in vivo и in vitro.

Каково его селективное влияние на различные клетки?

ПРОЛИФЕРИРУЮЩИЕ И РАКОВЫЕ КЛЕТКИ

Гликолиз – главный источник энергии в нормальных пролиферирующих и раковых клетках. Функция OXPHOS вторична. Эти клетки, таким образом, не имеют достаточной защиты от антиоксидантов. Блокада СI (комплекс 1 дыхательной цепи) при помощи MitoTam приводит к усилению генерации ROS, которые не могут быть обезврежены. Это приводит к их гибели.

У большинства пролиферирующих клеток, с нормальной антиоксидантной защитой, будет наблюдаться замедление роста клеток, но не их гибель.

НЕПРОЛИФЕРИРУЮЩИЕ КЛЕТКИ

Большая часть клеток организма человека находится в «молчащем» состоянии, — они не делятся активно, но и не утратили способность пролиферировать, что важно для поддержания гомеостаза. OXPHOS является ключевым в создании АТФ непролиферирующих клеток. Поэтому их антиоксидантная защита сильна. ROS, образуемые при блокаде СI, удаляются, а поступление глюкозы является достаточным. При ограниченном поступлении глюкозы (часто встречается в опухолях, но редко в тканях с нормальной перфузией) клетки не могут эффективно перейти на гликолитический путь получения энергии и также убиваются MitoTam.

СЕНЕСЕНТНЫЕ КЛЕТКИ

Сенесентные же клетки находятся в стадии клеточного ареста, что исходно связано с защитным механизмом антиопухолевой защиты. Сенесентные клетки накапливаются с возрастом в различных тканях по мере истощения пролиферативного потенциала клеток, что ограничивает их неконтролируемое деление. Становясь сенесентной, клетка вовлекается в путь р53/р21waf1 или р16INK4a . Сенесентные клетки производят большое количество цитокинов, хемокинов, протеаз и факторов роста (SASP senescence-associated secretory phenotype), которые влияют на их микроокружение и на отдаленые локации. Длительное существование сенесентных клеток без их удаления иммунной системой оказывает туморогенное и провоспалительное действие на микроокружение. Это способствует развитию возраст-зависимых заболеваний, влияет на продолжительность жизни. Удаление сенесентных клеток замедляет прогрессию возраст-зависимых патологий.

Сенесентные клетки остаются метаболически активными, даже более активными, чем другие клетки. У них усилено поглощение кислорода, создание энергии, катаболизм липидов и уровень ROS за счет гиперактивного митохондриального дыхания. В сенесентных клетках, продукция АТФ в OXPHOS важна и антиоксидантная защита высока. Таким образом, образование ROS, при ингибировании СI не приводит к гибели клеток, и сенесентные клетки гибки в производстве АТФ и могут переключиться на гликолиз даже в условиях низкого поступления глюкозы.

За счет чего же на них действует MitoTam?

В отличие от других ингибиторов ЭТЦ MitoTam осуществляет одновременое ингибирование OXPHOS и снижение мембранного потенциала ΔΨm,i (если его не восстановить, это приводит к митофагии или аутофагии). Тогда АТФ-синтаза включается на обратный модуль (образование АДФ и Фосфата из АТФ), чтобы поддержать мембранный потенциал (ΔΨm,i). Для этого необходима работа особого транспортера — ANT2. А как раз уровень ANT2 в сенесентных клетках снижен, а он необходим, чтобы обеспечить АТФ для поддержания активности АТФ-синтазы и сохранения структурной целостности митохондрий.

Поэтому, веротяно, MitoTam эффективен для индукции гибели сенесентных клеток, в отличие от других ингибиторов ЭТЦ. Так. если в сенесентных клетках усилить экспрессию ANT, то MitoTam не приводил к их гибели.

То есть сенесентные клетки являются уязвимыми в связи с их неспособностью поддержать митохондриальную целостность.

MitoTam находится в фазе 1 клинических испытаний терапии рака, но также является перспективным таргетом удаления сенесентных клеток. У природно состаренных мышек использование данного препарата в течение 4 недель наблюдалось снижение сенесентных маркеров во всех тестируемых органах, по сравнению с контролем.

По материалам О. Борисовой

1.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30281511
(полный текст https://www.researchgate.net/…/Mitochondria-Driven-Eliminat…)
2. https://www.nature.com/articles/s41418-018-0118-3.pdf