ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ МОГУТ МОГУТ АКТИВИРОВАТЬ РАЗВИТИЕ РАКА ТОЛСТОГО КИШЕЧНИКА

Противоопухолевые препараты активируют сигнальный путь Wnt и увеличивают риск развития агрессивного рака толстого кишечника& Специальная группа противоопухолевых препаратов активирует сигнальный путь Wnt в злокачественных клетках толстой кишки. Потенциальное последствие — накопление опухолевых клеток со свойствами стволовых, которые устойчивы ко многим методам лечения и ответственны за рецидивы. «Сигналы Wnt влияют на баланс между клетками со свойствами стволовых и дифференцированными клетками как в здоровом кишечнике, так и при раке толстой кишки». При колоректальном раке аберрантная передача сигналов Wnt необходима для онкогенеза и поддержания раковых стволовых клеток. Ингибирование MEK вызывает быстрое снижение регулирования AXIN1. Используя полученные органоиды от пациентов с колоректальным раком, ученые показали, что ингибирование MEK приводит к увеличению активности Wnt, повышенным уровням LGR5 и повышению риска развития рецидива рака.В стволовых клетках рака толстой кишки сигнальный путь Wnt отвечает за поддержание их свойств. В зависимости от активности Wnt раковые клетки могут переключаться между состоянием «стволовых клеток» и «дифференцированным состоянием». Это играет решающую роль в успехе лечения: считается, что раковые стволовые клетки ответственны за рецидивы после первоначально успешной терапии. Ученые смогли продемонстрировать на мышиной модели и на органоидах, что ингибиторы MEK стимулируют активность Wnt. Хотя ингибиторы MEK замедляли скорость деления кишечных опухолей, в то же время раковые стволовые клетки накапливались в органоидах рака кишечника. «Это в точности соответствует картине стволовых раковых клеток, которые были описаны в течение многих лет при многих злокачественных новообразованиях. Такие клетки переживают терапию и впоследствии ответственны за рецидив». Чтобы проверить результаты, исследователи провели дополнительные эксперименты с использованием ингибиторов MEK1/2 — селуметиниба, PD318088 и траметиниба. Особое внимание было уделено траметинибу, поскольку он уже одобрен FDA для лечения меланомы и в настоящее время проходит клинические испытания на эффективности в лечении колоректального рака.Активация Wnt происходила при низких концентрациях траметиниба. Траметиниб вызывал экспрессию AXIN2 как в клеточных линиях колоректального рака, так и в клетках KRAS- и BRAF. Новые результаты помогут выявить причину рецидивов злокачественных заболеваний и создать эффективные терапевтические подходы.

www.nature.com/articles/s41467-019-09898-0