«Клеточное перепрограммирование как терапевтическая мишень при раке»

Несмотря на краткосрочные достижения современной терапии, включая химиотерапию, антиангиогенную терапию, лучевую терапию и иммунотерапию, долгосрочный успех регрессии рака остается неудовлетворительным. Поэтому исследователи изучили новое свойство, клеточное перепрограммирование при раке.

1. Клеточное перепрограммирование может происходить в ответ на повреждение тканей. Индуцированные травмой (любой хроничской, а иногда и острой) стрессы могут приводить дифференцированные клетки в состояние перепрограммирования (спонтанного – прим. мое) in vivo, что обеспечивает альтернативный метод восстановления тканей. Этот процесс сперва индуцирует пластичность в переходных клетках с последующим дифференцированием или трансдифференцированием в функциональные клетки-мишени для того чтобы заменить утраченные. Спонтанное клеточное перепрограммирование обычно включает в себя сочетание частичной дедифференцировки и активации альтернативных фенотипов в отдельных клетках. Например, пигментированные эпителиальные клетки приобретают свойства прогениторных через дедифференцировку с последующей трансдифференцировкой в клетки хрусталика и к регенерации хрусталика у взрослых тритонов. Подобный поворот судьбы клеток в эпителии наблюдался и в других поврежденных тканях; например, приобретенная пластичность судьбы наблюдается в раненой коже, дифференцированные секреторные клетки превращаются в базальные в дыхательных путях, а несколько разных популяций демонстрируют пластичность линии после травмы желудочно-кишечного тракта. Выделенные роговичные клетки дедифференцируются в стволовые клетки после истощения эктодермальных роговичных стволовых клеток, а нейронные предшественники перепрограммируются обратно в мультипотентные стволовые клетки для многолинейной репарации тканей обонятельного эпителия мыши. Точно так же, как нормальные дифференцированные клетки могут функционировать как резервные стволовые клетки при перепрограммировании в ответ на повреждение ткани, соматические клетки на различных иерархических уровнях, от терминально дифференцированных клеток до клеток-предшественников, также могут рассматриваться как источники СКР (стволовые клетки рака). СКР имеют одинаковые особенностей с соматическими стволовыми клетками, и оба характеризуются самообновлением и потенциалом дифференцироваться в различные типы клеток.

2. Однако, были найдены различия между СКР и соматическими стволовыми клетками. Соматические стволовые клетки самовосстанавливаются очень регулируемым образом, но СКР делают это плохо контролируемым образом с аберрантной трансдукцией сигнала и специфическими факторами транскрипции. Кроме того, соматические стволовые клетки генерируют функционально зрелые клетки во время развития, в то время как СКР часто проявляют аномальную дифференцировку. Например, стволовые клетки глиобластомы не только дифференцируются в нейрональное потомство, но и могут трансдифференцироваться в перициты, которые поддерживают целостность кровеносных сосудов и способствуют росту опухоли. Нейронные стволовые клетки демонстрируют только первый дифференцирующий потенциал, но не второй.

3. Несмотря на эти различия, программы стволовых клеток в нормальных и раковых клетках полагаются на многие общие молекулярные регуляторы, такие как Notch, Wnt и Hedgehog, и факторы транскрипции, такие как Sox2, Oct4, Nanog, c-Myc и Klf4. Поэтому многие виды рака возникают в результате онкогенного перепрограммирования соматических стволовых клеток при хронических патологических состояниях. Например, в нейральных стволовых клеток, истощение PTEN приводит к активации специфического транскрипционного фактора PAX7, что позволяет клеткам быть перепрограммированы в стволовые клетки глиобластомы-подобные клетки, которые могут генерировать внутричерепных опухолей в естественных условиях. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что перепрограммирование зрелых клеток, таких как астроциты, в стволовое/прародительское состояние в головном мозге, вызванное нокдауном или р53, приводит к возникновению глиомы. В целом, СКР могут происходить из нормальных клеток, которые подвергаются патологическому перепрограммированию клеток, включающие аномальную активацию сигнала стволовых клеток и инактивацию гена-супрессора.

4. С одной стороны, клеточное перепрограммирование может происходить in vivo физиологически или патологически, а с другой стороны, внутри опухолевой массы дифференцированные опухолевые клетки могут дедифференцироваться в состояние стволовых клеток в ответ на вызванный терапией стресс, включая противоопухолевую терапию. многие агрессивные опухоли во время рецидива демонстрируют сигнатуры экспрессии генов, характерные для стволовых клеток.

• ХИМИОТРАПИЯ

Химиотерапия часто является первым выбором для лечения рака. Однако накопленные клинические отчеты показали, что химиотерапия, может привести к миелодиспластическому синдрому или острому миелолйкозу у пациентов практически со всеми типами солидных опухолей. Было высказано предположение, что солидные опухолевые клетки, подвергнутые воздействию определенных химиотерапевтических агентов, могут быть перепрограммированы из дифференцированное состояние до состояния пластичной или стволовой клетки, и эти клетки затем дифференцируются аномально или трансдифференцировать в другие типы клеток рака.

• АНТИАНГИОГЕННАЯ ТРАПИЯ

Сунитиниб, первый одобренный антиангиогенный агент для лечния рака, обычно вызывает гипоксию внутри опухоли, также, как и другие виды антиангиогенной терапии. Эта новая ниша выгодна для опухолевых клеток для перепрограммирования в состояние стволовой клетки, как это наблюдалось при глиобластоме и раке молочной железы. Блокирование аутокринной VEGF-сигнализации Сунитинибом может способствовать перепрограммированию соматических клеток в индуцированное плюрипотентное состояние через индукцию стресса в эндоплазматическом ретикулуме и активацию HIFα (hypoxia-inducible factor α)

• ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ

После медикаментозного лечения лучевая терапия является золотым стандартом лечения различных видов рака. Однако даже после лучевой терапии в сочетании с терапевтическим препаратом резистентные виды рака, такие как глиобластома, демонстрируют быстрый рецидив. Одной из причин этого рецидива является то, что воздействие субтоксического ионизирующего излучения на дифференцированные клетки глиомы позволяет клеткам приобретать свойства стволовых клеток, позволяя им формировать первичные и вторичные нейросферы и повышать опухолевую активность. Также было замечено, что сублетальное излучение часто приводит к экспрессии инактивированных каспаз, которые активируют кальцийнезависимую фосфолипазу А2 и повышают продукцию простагландина Е2; вместе эти эффекты облегчают перепрограммирование клеток опухолей, которые затем приобретают стволовость. Такое же явление наблюдалось и при раке молочной железы и простаты. Радиация может перепрограммировать ALDH-отрицательные линии опухолевых клеток в ALDH-положительные клеточные линии с повышенными уровнями экспрессии Oct4 и Nanog, а ALDH считается маркером CSC во многих опухолях. Индуцированные стволовые клетки рака молочной железы проявляют повышенное образование маммосферы и опухолевую активность, а их генерация ослабляется ингибитором γ-секретазы, который блокирует сигнализацию Notch. В клетках рака предстательной железы облучение вызывает метилирование гистона H3 промотора ALDH, что приводит к активации гена.

• ИММУНОТРАПИЯ

Приемная клеточная терапия (ACT) с цитотоксическими Т-клетками, которые нацелены на меланоцитарные антигены, может достичь ремиссии у пациентов с метастатическими меланомами, но опухоли часто рецидивируют. Неожиданно, исследования показали, что меланомы приобретают резистентность при переключении между дифференцированным и дедифференцированным фенотипами в ответ на Т-клеточные стимулы. Фенотипическая пластичность клеток меланомы в воспалительном микроокружении способствует рецидиву опухоли после изначально успешной Т-клеточной иммунотерапии.

В совокупности эти постепенно накапливающиеся данные свидетельствуют, что нынешние методы лечения рака вызывают клеточное перепрограммирование дифференцированных клеток рака таким образом, что они приобретают стволовость или пластичности, что приводит к их резистентности и рецидивам рака.

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31153655?fbclid=IwAR21IenFDClvDA849me7Fa-GWfSUCNqfcGOdsCwnwBdQjLqaYv4HBDzeabw